世界上首次使用碱基编辑CAR - t细胞治疗耐药白血病

12月12日

一名复发的t细胞白血病患者被给予碱基编辑的t细胞，这是世界上首次使用碱基编辑的细胞疗法, 在美高梅app下载学院和大奥蒙德街儿童医院(GOSH)的“长凳到床边”合作中.

病人, 13岁的阿莉莎来自莱斯特, 在2021年被诊断出患有t细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL). 她接受了目前所有针对她的血癌的常规治疗, 包括化疗和骨髓移植, 但不幸的是，她的病复发了，没有进一步的治疗选择.

阿莉莎是第一个参加TvT临床试验的患者，2022年5月，她被收治到GOSH骨髓移植(BMT)部门, 接受“通用的”CAR - t细胞，这些细胞是由一名健康的自愿捐赠者预先制造的. 这些细胞是用新的碱基编辑技术编辑的, 是由美高梅app下载学院的一组研究人员设计和开发的, 卡拉奇警察局卡西姆教授(美高梅app下载学院大奥蒙德街儿童健康研究所), 他也是GOSH的名誉顾问.

然后，她被植入了嵌合抗原受体(CAR)，使它们能够在不相互攻击的情况下追捕并杀死癌变的t细胞.

只是 28天晚些时候, 阿莉莎病情得到缓解，继续接受第二次骨髓移植，以恢复她的免疫系统. 现在, 六个post-BMT, 她在家里和家人一起恢复得很好，并继续在GOSH进行bmt后的随访. 如果没有这种实验性治疗，阿莉莎唯一的选择就是姑息治疗.

研究人员第一次展示数据本周末在美国新奥尔良举行的美国血液学学会年会上.

卡拉奇警察局卡西姆教授, 美高梅app下载学院的细胞和基因治疗教授，GOSH的免疫学顾问说:“美高梅app下载设计和开发了从实验室到临床的治疗方法，现在正在英国各地的儿童身上进行试验——以一种独特的从实验到临床的方法。.

阿丽莎的故事很好地证明了, 有专家团队和基础设施, 美高梅app下载可以把实验室里的尖端技术和医院里为病人提供的实际结果联系起来. 这是迄今为止美高梅app下载最复杂的细胞工程，为其他新疗法铺平了道路，最终为患病儿童带来更好的未来.

“美高梅app下载在GOSH和美高梅app下载学院拥有独特而特殊的环境，这使美高梅app下载能够迅速扩大新技术的规模，美高梅app下载期待着继续美高梅app下载的研究，并将其带给最需要的患者.”

这种治疗方法的临床试验目前已经开放，旨在招募多达10名已用尽所有常规治疗方案的t细胞白血病患者. 如果被证明是广泛成功的, GOSH的骨髓移植和CAR - t细胞治疗团队希望，当儿童病情较轻时，它可以在治疗旅程的早期提供给他们，预计2023年将进一步应用于其他类型的白血病. NHS专家管理难以治疗的白血病儿童来自全国各地讨论和介绍病人到这样的试验.

GOSH骨髓移植和CAR - t细胞治疗顾问Robert Chiesa博士说: “自从去年5月阿莉莎患上白血病以来，她的病情从未完全缓解. 化疗没有，第一次骨髓移植后也没有. 只有在接受CD7 CAR-T细胞疗法和GOSH的第二次骨髓移植后，她才摆脱了白血病.

“这非常了不起, 虽然这还只是初步结果, 哪些需要在未来几个月进行监测和确认.

“GOSH的整个团队都为阿莉莎和她的家人感到非常高兴，在过去的几个月里与他们一起工作是一种荣幸. 她的勇敢给美高梅app下载留下了深刻的印象，没有什么比在医院外看到她更让我高兴的了, 回到更正常的生活.”

2015年，GOSH和美高梅app下载学院大奥蒙德街儿童健康研究所(美高梅app下载 GOS ICH)的同一团队首次使用基因组编辑t细胞(CAR - t细胞)治疗b细胞白血病*，他们最近报道了使用CRISPR/Cas9技术对儿童进行的试验**.

然而, 用这种方法治疗其他类型的白血病更加困难，因为在实验室的制造过程中，被设计用来识别和攻击癌细胞的t细胞最终也会相互杀死. 在这项研究中，还需要进行多个额外的DNA改变来生成“通用”抗t细胞CAR - t细胞库.

创建这些单元格, 健康供体t细胞, 安东尼·诺兰登记处安排的, 都是在大奥蒙德街医院的无尘室设备上进行了四次单独的改造. 这些步骤是:

去除现有的受体，这样捐赠者的t细胞就可以储存起来，无需匹配就可以使用 -让他们“通用”.
去除一个称为CD7的“标记”，将其识别为t细胞(CD7 t细胞标记). 如果没有这一步，被编程杀死t细胞的t细胞最终会通过“友军误伤”破坏产品
去除第二个“标志”CD52. 这使得在治疗过程中给患者的一些强效药物看不到编辑过的细胞.
添加嵌合抗原受体(CAR)，它可以识别白血病t细胞上的CD7 t细胞受体. 这些细胞开始对抗CD7，并识别和对抗T细胞白血病.

这些编辑是通过“碱基编辑”实现的——用化学方法转换携带特定蛋白质指令的单核苷酸碱基(DNA代码的字母). 例如, 将CD7基因中的特定核苷酸碱基从胞嘧啶改变为胸腺嘧啶，就会产生一个“停止密码子”——相当于基因的句号——阻止细胞机制读取完整的指令，从而终止CD7的产生.

其结果是经过编辑的CAR - t细胞，它们可以被注射到患者体内，从而迅速找到并破坏体内的t细胞, 包括白血病t细胞. 如果成功, 然后患者接受骨髓移植，以恢复他们衰竭的免疫系统.

以前的治疗依赖于被称为TALENS或CRISPR/Cas9的技术，通过分子“剪刀”的切割来改变基因. 这种新的碱基编辑方法不会导致DNA断裂, 允许更多的编辑, 对染色体产生不良影响的风险更小. 这项技术也正在被研究，试图纠正各种遗传疾病的DNA代码的有害变化

路易斯·琼斯博士, 医学研究委员会翻译主任, 谁通过他们的发展途径资助计划资助这个项目, 他说:“美高梅app下载很高兴听到这种治疗有希望的结果，以及它给阿丽莎和她的家人带来的希望. 〇先进疗法〇基于基因、组织或细胞的药物是否有可能改变那些难以治疗疾病的人的生活，并仍然是MRC的优先事项. 如果复制, 这种“现成的”通用细胞疗法将标志着这类疗法向前迈出了一大步，为更多患者带来改变生活的益处.”

这项试验是由医学研究委员会资助的. 对更广泛的研究项目的支持也来自惠康基金会, 英国血癌和国家卫生与保健研究所(NIHR)以及NIHR GOSH生物医学研究中心.

这些细胞是由美高梅app下载学院大奥蒙德街儿童健康研究所的卡拉奇警察局卡西姆教授领导的一项长期研究项目的一部分, 他也是GOSH的名誉顾问. 感谢大奥蒙德街医院儿童慈善机构的早期资助, 卡西姆教授一直是利用创新的基因编辑技术开发新的CAR - t细胞治疗方法的先驱.

研究小组要感谢安东尼·诺兰提供的捐献t细胞以及所有登记捐献的捐赠者.

阿莉莎的故事

据报道，阿莉莎是世界上第一个接受碱基编辑细胞疗法的患者，目前她正在家中康复. 阿莉莎和她的家人都认为白血病已经检测不出来了, 但我知道她需要在一段时间内被密切监视.

13岁的阿莉莎一直是照顾她的决定的中心. 她说: “一旦我做了, 人们会知道他们需要做什么, 不管怎样, 所以这样做会帮助人们-我当然会这么做.”

2021年5月，阿莉莎被诊断出患有t细胞白血病, 经过了很长一段时间，家里人都以为是感冒, 病毒和普遍的疲劳. 虽然她在莱斯特和谢菲尔德的医院接受了标准的治疗——化疗和骨髓移植——但不幸的是，治疗团队无法控制她的癌症并使其得到缓解.

唯一的选择就是姑息治疗, 阿莉莎和她的家人与GOSH的骨髓移植和CAR - t细胞治疗专家广泛讨论了这项临床试验，并决定成为第一个尝试实验性治疗她的白血病的人.

Kiona, 阿莉莎的妈妈说:“医生说前六个月是最重要的，美高梅app下载不想太漫不经心，但美高梅app下载一直在想‘如果他们能摆脱它就好了, 只有一次, 她会没事的.“也许美高梅app下载是对的.”

“阿莉莎非常成熟，你可以忘记她只是个孩子，但希望这能证明研究是有效的，他们可以把它提供给更多的孩子——所有这一切都需要一些东西. 这感觉太无聊了. 现在美高梅app下载试着在约会之间生活. 阿莉莎想要回到学校，这可能很快就会成为现实. 她已经在取笑她的哥哥，因为他不得不回去秋季学期.”

“说实话，美高梅app下载都飘飘欲仙了——能回家真是太棒了.”

YouTube Widget占位符http://www.youtube.com/watch?v=NZZHwrXghRk

*In 2015, GOSH和美高梅app下载的科学家, 由卡西姆教授领导, 使用基因编辑创造改良的t细胞来治疗一名患有侵袭性b细胞急性淋巴细胞白血病的一岁儿童，该儿童化疗不成功，姑息治疗被认为是唯一的选择. 这是世界上首次在人类身上使用基因编辑免疫细胞. 修改后的t细胞使用TALENs进行编辑，这是一种早期的基因编辑形式.

** 2021年，进一步的试验证明了CRISPR/Cas9技术在B-ALL中的应用. 研究结果发表在《美高梅app下载》杂志上: http://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq3010